水生所揭示金魚頭瘤形成的細胞與分子機制
金魚是我國國粹，起源于雙二倍體鯽（Carassius auratus）。在長期的人工馴養(yǎng)選擇壓力下，金魚的體型、顏色和諸多外部特征都發(fā)生了突變，這些突變經(jīng)過雜交重組和人工選擇，形成了300多個細分品種的繁榮景象。這些多樣化的品種先后流傳至日本、英國、美國和泰國等多個國家和地區(qū)，使金魚成為由中國馴養(yǎng)選育的世界知名的第一種觀賞魚，至今仍然是最受歡迎的觀賞魚之一。金魚的多樣化表型也使其成為研究遺傳學(xué)、發(fā)育生物學(xué)、進化生物學(xué)以及人類疾病的良好模型。隨著基因組測序和多組學(xué)分析技術(shù)的發(fā)展，多個關(guān)鍵性狀的候選區(qū)間被定位，以及龍睛和玉兔等性狀的因果基因和形成機制逐漸被揭示。頭瘤作為金魚最具代表性的觀賞性狀之一，其表現(xiàn)為頭部甚至鰓蓋區(qū)域的表皮顯著增厚。盡管百年前即有相關(guān)記載，但頭瘤的主要結(jié)構(gòu)特征及其發(fā)育的分子機制仍不明確。
近期，中國科學(xué)院水生生物研究所桂建芳院士團隊在Research上發(fā)表了題為“Arachidonic acid metabolism downregulation-mediated TNF signaling contributes to cutaneous fibrosis and skull hyperplasia in goldfish hoods”的研究論文，團隊發(fā)現(xiàn)，獅頭金魚的頭瘤本質(zhì)上是一種皮膚纖維化結(jié)構(gòu)，富含纖維型膠原蛋白；進一步研究揭示，花生四烯酸代謝的下調(diào)通過引起TNF信號通路的異常表達，促進膠原蛋白異常沉積與顱骨結(jié)構(gòu)改變，從而驅(qū)動頭瘤的形態(tài)發(fā)生。該研究不僅首次系統(tǒng)解析了金魚頭瘤形成的細胞與分子機制，為觀賞魚性狀選育提供了理論依據(jù)，也為人類纖維化疾病的研究提供了新的視角。
研究團隊系統(tǒng)闡釋了頭瘤的四層解剖結(jié)構(gòu)，包括致密層、海綿層、外膜層和上皮細胞層，其中海綿層中的大量膠原蛋白沉積和上皮細胞層的增殖是頭瘤隆起的關(guān)鍵因素。組織學(xué)分析顯示頭瘤中存在大量的纖維型膠原堆積和成纖維細胞增生，多組學(xué)數(shù)據(jù)進一步表明細胞外基質(zhì)（ECM）和糖酵解通路上調(diào)，脂質(zhì)代謝相關(guān)通路下調(diào)，證實獅頭金魚的頭瘤屬于一種皮膚纖維化結(jié)構(gòu)（圖1）。實驗結(jié)果表明，花生四烯酸代謝的下調(diào)會激活類炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤壞死因子（TNF）信號通路在頭瘤快速發(fā)育階段下調(diào)，進而促進膠原蛋白沉積并誘導(dǎo)上皮細胞增殖，成為頭瘤形態(tài)發(fā)生的重要驅(qū)動機制。
圖1 獅頭金魚頭瘤形態(tài)發(fā)生過程中的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機制示意圖
研究團隊發(fā)現(xiàn)，獅頭金魚頭瘤形態(tài)發(fā)生過程中還伴隨顱骨不規(guī)則增生與異常骨性凸起。實驗結(jié)果證實了TNF與破骨細胞分化之間的調(diào)控關(guān)系，揭示了獅頭金魚頭骨形態(tài)改變的潛在分子機制以及利于頭瘤后期附著的結(jié)構(gòu)性基礎(chǔ)（圖2）。
圖2 金魚頭瘤的形態(tài)發(fā)生伴隨著不規(guī)則顱骨凸起
博士研究生李亮亮和徐琪琳為該研究的共同第一作者，余鵬副研究員，桂建芳院士和周莉研究員為論文的共同通訊作者。本研究工作得到了國家自然科學(xué)基金青年基金（32302991）、湖北省科技創(chuàng)新計劃（2024BBA001）等項目，以及中國科學(xué)院超級計算武漢分中心和水生所分析測試中心的支持。
論文鏈接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0786
